세로토닌 수용체와 환각물질과의 결합구조 규명
환각이나 중독없는 항우울증 후보 탐색에 기여할 것으로 기대
□ 기분과 감정을 조절하는 신경전달물질‘세로토닌’의 작용을 매개하는 수용체와 환각물질과의 결합구조가 베일을 벗었다.
○ 세로토닌 수용체 2A를 표적으로 하는 부작용 없는 항우울제 개발연구가 활발한 가운데, 수용체와 환각물질간 결합구조가 밝혀짐에 따라 환각이나 중독을 피할 수 있는 항우울제 설계의 실마리가 될 것으로 기대된다.
* 세로토닌 수용체 2A(5HT2A,Serotonin Receptor 2A) : 14 종류의 세로토닌 수용체중 하나로 뇌의 대뇌피질에서 발견되는 막 단백질이며, 기쁨, 우울과 같은 인간의 기분을 조절한다.
□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 교육부와 한국연구재단이 추진하는 박사후 국외연수지원사업의 지원을 받은 김국래 박사(공동 제1저자)가 소속된 브라이언 로스 교수 연구팀(미국 노스캐롤라이나 대학교)이 세로토닌 수용체와 환각물질(LSD, 25CN-NBOH)과의 결합구조를 규명했다고 밝혔다.
○ 김국래 박사가 공동 제1저자로 참여한 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘셀(Cell)’에 9월 17일 게재되었다.
□ 향정신성의약품으로 지정된 강력한 환각제, LSD와 25CN-NBOH는 대뇌피질에서 주로 발현되는 세로토닌 수용체 2A와 결합하는 것으로 알려져 있었으나 그 결합구조는 알려지지 않았다.
□ 세포막을 관통하며 자리잡고 있는데다 유동적인 특성 때문에 순수하게 분리하기 어려운 세로토닌 수용체 2A의 순수한 단백질 결정샘플을 얻는 것이 급선무였다.
○ 연구팀은 막 단백질을 생성하는데 유리한 곤충세포를 이용했다. 안정적이며 효율이 높은 유전자 전달체를 선별하여 곤충세포에서 발현되도록 함으로써 충분한 양의 수용체 단백질 샘플을 얻을 수 있었다.
□ 얻어진 수용체 결정과 환각물질과의 결합구조는 CryoEM* 과 X-선 결정학*을 이용하여 높은 해상도로 규명하였다.
* CryoEM : 초저온에서 단백질을 얼린 후 전자현미경으로 파티클 이미지들을 얻은 후 단백질 구조를 규명하는 방법
* X-선 결정학 : 단백질의 결정을 X 선 회절을 하여 구조를 규명하는 방법
○ 초저온에서 단백질을 얼린 후 전자현미경 이미지를 얻음으로써 25CN-NBOH와의 결합구조를 얻는 한편
○ 단백질 결정에 대한 X선 회절 이미지를 통해 LSD와의 결합구조를 얻는 데 성공했다.
□ 나아가 이렇게 드러난 결합부위에서 나타나는 독특한 잔기(residue)를 변형시키면 세포 내부로 전달되는 신호가 선택적으로 변하는 것을 통해 활성화 기작을 검증하였다.
□ 향후 인공지능을 이용한 분자설계나 분자도킹을 통해 환각이나 중독 등의 부작용으로부터 자유로운 항우울제 개발을 위한 후보물질을 발굴하는데 실마리가 될 것으로 기대된다.
