파킨슨병 발병을 조절하는 신규 인자 규명
신경세포 내 비정상적 침착물 형성을 저해하는 ARSA의 분자샤프론 기능 규명
□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 이승재 교수(서울대) · 이준성 박사 연구팀이 공동연구(일본 준텐도대학 하토리 교수, 호주 시드니대학 할리데이 교수, 일본 오사카대학 나가이 교수, 연세대 이필휴 교수)를 통해 파킨슨병 발병과 진행을 조절하는 새로운 인자를 발굴, 진단을 위한 마커 및 치료제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다고 밝혔다.
○ 파킨슨병 환자의 신경세포에서 나타나는 비정상적 침착물의 주요 성분과 결합해 침착물 형성을 억제할 수 있는 단백질(ARSA, aryl sulfatase A)을 규명한 것이다.
□ 파킨슨병은 비정상적 단백질 응집체가 신경세포에 축적되고 인접 세포로 전이되는 병리현상이 잘 알려져 있으나, 이 응집체가 어떻게 형성되고 분해되는지 상세한 조절기전은 밝혀지지 않았다.
○ 한편 세포 안에는 역할을 다한 단백질 등을 분해하여 처리하는 폐기물처리기구, 리소좀이 존재해 리소좀 가수분해효소와 파킨슨병과의 연관성에 대한 관심이 이어지고 있었다.
□ 연구팀은 리소좀 가수분해효소 ARSA 유전자에 돌연변이가 있는 희귀유전질환 가계 내 파킨슨병 환자가 있는 점에 주목했다.
ㅇ 또한 다른 파킨슨병 환자들의 혈액샘플에서 ARSA 단백질 농도를 분석해 본 결과, 인지수행 능력이 좋을수록 ARSA 단백질 농도가 높아지는 비례 경향을 확인하였다.
□ 유전자 및 혈액 분석을 토대로 연구팀은 ARSA와 파킨슨병과의 연관성에 주목하고 나아가 세포 및 동물모델 연구를 통해 ARSA가 단백질 침착물의 주요성분인 알파-시뉴클린과 직접 결합, 침착물 형성을 방해하는 것을 알아냈다.
ㅇ ARSA는 리소좀에 존재하며 세포막 분해산물인 설파티드(sulfatide)를 분해하는 가수분해효소로 리소좀 축적질환(이염성 백질영양장애)의 원인 유전자로 주로 알려져 있었다.
ㅇ 하지만 이번 연구로 가수분해효소 역할과 별개로 ARSA가 세포질에도 존재하며 단백질이 제 역할을 하도록 입체구조를 갖추는 과정에서 응집되지 않도록 돕는 분자샤프론※으로 기능함을 알아냈다.
※ 분자샤프론(molecular chaperone) : 단백질은 리보솜에서 여러 아미노산들이 연결된 끈 상태로 처음 생성되는데 생명을 지탱하는 기능분자로 작용하기 위해서는 접힘(foling) 과정 등을 통해 적절한 형태(입체구조)를 갖추어야 하는데 단백질이 생성되고 분해되기 까지 적절한 구조를 형성하도록 돕는데 관여하는 단백질들을 지칭
□ 실제 예쁜꼬마선충(C.elegans) 모델을 통해 ARSA 유전자에 결함이 있을 경우 신경근연접에서 알파-시뉴클린 응집체가 형성되고 인접 세포로 전이되는 현상이 증가하는 것을 확인하였다.
ㅇ 마찬가지로 파킨슨병 모델의 초파리에서 ARSA 유전자를 도입한 결과 운동능력의 감소가 완화되는 것을 확인했다.
□ 파킨슨병 환자에서 발견되었던 돌연변이 ARSA는 알파-시뉴클린과의 결합력이 약하고 응집체 형성을 효율적으로 억제하지 못하는 것을 밝힌 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업, 선도연구센터사업 등의 지원으로 수행되었고 국제학술지 ‘브레인(Brain)’에 9월 1일 게재(프린트판)되었다.
